子科生物報道：棕色脂肪組織（BAT）是哺乳動物進(jìn)行非顫抖性產(chǎn)熱的重要器官^[1]，通過解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）解偶聯(lián)線粒體質(zhì)子梯度氧化燃料產(chǎn)生熱量從而維持體溫^[2]。激活BAT可以通過增加葡萄糖和脂質(zhì)清除來調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及胰島素敏感性^[3-8]，因此，針對BAT的激活可以作為治療糖脂代謝紊亂等相關(guān)代謝性疾病的潛在策略^[3]。然而，當(dāng)機(jī)體處于急性冷刺激暴露時，尚不清楚BAT是如何快速啟動產(chǎn)熱功能。

DDB1(Damage-specific DNA binding protein 1)是一種多功能蛋白，通常與CUL4形成泛素連接酶復(fù)合物，行使調(diào)控DNA損傷修復(fù)以及細(xì)胞增殖、存活等多種生物學(xué)功能^[9-12]。趙同金課題組在前期工作中研究發(fā)現(xiàn)了DDB1能夠以不依賴于CUL4 E3 泛素連接酶的功能調(diào)控白色脂肪細(xì)胞的分化事件^[13]。

2022年5月13日，復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院趙同金課題組在Life metabolism雜志上發(fā)表了題為DDB1 Prepares Brown Adipocytes for Cold-Induced Thermogenesis 的研究論文，發(fā)現(xiàn)了棕色脂肪細(xì)胞中DDB1通過釋放暫停的Pol II開啟即時響應(yīng)產(chǎn)熱基因轉(zhuǎn)錄事件的分子機(jī)制，揭示了DDB1在調(diào)控棕色脂肪組織應(yīng)對急性冷刺激下快速產(chǎn)熱的生理作用。

作者研究發(fā)現(xiàn)成熟脂肪細(xì)胞以及棕色脂肪細(xì)胞特異性Ddb1缺失小鼠的BAT嚴(yán)重白色脂肪樣化，并且在急性冷刺激下小鼠不能夠維持體溫而死亡，證明BAT缺失DDB1導(dǎo)致產(chǎn)熱功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DDB1同樣能夠以不依賴于CUL4的形式維持BAT的棕色化形態(tài)及產(chǎn)熱功能，而且DDB1對于產(chǎn)熱最早期基因的表達(dá)是必需的。隨后通過RNA-Seq和ChIP-Seq等手段，作者發(fā)現(xiàn)DDB1能夠結(jié)合在Ucp1和Ppargc1a的啟動子之上，通過招募正轉(zhuǎn)錄延伸因子P-TEFb，釋放啟動子近端暫停的RNA聚合酶II（Pol II），從而在急性冷刺激時實現(xiàn)產(chǎn)熱基因的快速同步轉(zhuǎn)錄。因此，研究人員的發(fā)現(xiàn)為BAT如何應(yīng)對急性冷刺激提供了一種調(diào)節(jié)機(jī)制。

Pol II pausing release調(diào)控多種發(fā)育以及應(yīng)激相關(guān)的即時響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄^[14]，在之前研究工作中作者證明了DDB1能夠通過Pol II pausing release調(diào)控白色脂肪細(xì)胞分化的最早期轉(zhuǎn)錄事件。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)DDB1能夠與CREB結(jié)合到Ucp1和Ppargc1a等產(chǎn)熱早期基因啟動子上，當(dāng)受到冷刺激信號時，DDB1招募正向轉(zhuǎn)錄延伸因子b（P-TEFb）到這些基因啟動子區(qū)域，活化并釋放暫停的Pol II，從而開啟棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的早期轉(zhuǎn)錄事件（圖1）。

圖1：BAT 中DDB1應(yīng)對冷刺激的調(diào)控機(jī)制

該研究揭示了DDB1能夠以不依賴于CUL4的方式調(diào)控棕色脂肪細(xì)胞在急性冷刺激下，快速產(chǎn)熱過程的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了Pol II pausing release在調(diào)控棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的生理作用。