深圳子科生物報道：10月19日，國際學術期刊Cell Discovery在線發(fā)表了中國科學院上海巴斯德研究所王嵐峰課題組、江陸斌課題組、復旦大學陳振國課題組及上海科技大學楊秀娜和高巖副研究員的合作研究論文：The molecular mechanism of cytoadherence to placental or tumor cells through VAR2CSA from Plasmodium falciparum。

　　瘧疾是一種由瘧原蟲引起，經(jīng)按蚊傳播的蟲媒病。全球范圍內，每年約2億多人感染瘧疾，導致40多萬人死亡。此外，耐藥蟲株在不斷出現(xiàn)，使得瘧疾依然是世界上危害最大的寄生蟲病。瘧疾高發(fā)地區(qū)的女性在懷孕期間對瘧原蟲高度易感，且容易發(fā)展成兇險型胎盤相關瘧疾（PAM），給孕婦及胎兒帶來致命性的傷害。瘧原蟲編碼的表達于被感染紅細胞表面的VAR2CSA蛋白在PAM發(fā)生中起重要作用。瘧原蟲通過VAR2CSA蛋白與胎盤胚胎滋養(yǎng)層細胞表面的硫酸軟骨素A（CSA）結合，使被感染紅細胞大量粘附在胎盤，來逃避宿主的免疫識別。阻斷VAR2CSA對胎盤的粘附，可以有效降低孕婦感染的風險。此外，因為惡性腫瘤組織具有和胎盤組織相同的糖基化修飾，所以VAR2CSA蛋白可以與許多不同類型的腫瘤細胞特異性結合，針對VAR2CSA的結構和功能研究也可以為腫瘤診斷與靶向性治療提供新方案。VAR2CSA是單次跨膜的膜蛋白，在被感染紅細胞表面的表達豐度較低，且全長分子量超過350 kDa，使得全長蛋白的制備難度很大，因而自該蛋白被鑒定近20年來，相關研究基本停留在各類截短突變體上。

　圖示：　VAR2CSA 特異性識別胎盤細胞和腫瘤細胞的模型

　　本研究中，研究者利用桿狀病毒-昆蟲細胞表達系統(tǒng)制備了惡性瘧原蟲VAR2CSA胞外區(qū)的樣品（306 kDa）。借助冷凍電鏡單顆粒技術，解析了VAR2CSA胞外域的三維結構，分辨率為3.6？ 。VAR2CSA胞外域DBL1X-DBL4ε結構域組成了一個穩(wěn)定的核心區(qū)域，柔性較大的DBL5ε和DBL6ε結構域游離在核心區(qū)域外，組成了arm區(qū)。同時，研究者也成功解析了VAR2CSA胞外域-CSA復合物的結構，分辨率為3.4？ 。與Apo蛋白相比，復合物中DBL4ε的構象基本保持一致，但DBL1X和DBL2X在CSA結合到正電荷口袋后，構象發(fā)生顯著變化，將正電荷口袋緊縮，從而將CSA分子穩(wěn)定地捕獲在由NTS，DBL1X，DBL2X和DBL4ε形成的正電荷口袋中。依據(jù)結構信息，我們選取底物結合口袋中DBL2X上的9個關鍵氨基酸進行突變，利用液相色譜層析，生物膜干涉技術，共聚焦免疫熒光顯微技術等多種技術手段，證明了突變體失去了與純化的CSA、胎盤及腫瘤細胞結合的能力。最終系統(tǒng)地闡明了惡性瘧原蟲VAR2CSA特異性結合胎盤細胞及腫瘤細胞的詳細分子機制。該研究成果將有助于精準設計瘧疾疫苗，為防治PAM提供科學依據(jù)，同時為開發(fā)高效的惡性腫瘤的診斷和靶向性治療方法提供理論基礎。

　　中科院上海巴斯德研究所博士研究生王偉偉和王肇寧，上?？萍即髮W楊秀娜副研究員和高巖副研究員，復旦大學博士研究生張翔為本文的共同第一作者。上海巴斯德研究所王嵐峰研究員和江陸斌研究員，以及復旦大學陳振國研究員為本文的通訊作者。該研究得到國家科技部重大專項，中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（先導B），國家自然科學基金, 上海市科技重大專項等項目的資助。冷凍電鏡相關的研究得到復旦大學，上?？萍即髮W冷凍電鏡中心的大力支持。