深圳子科生物報(bào)道:6月26日，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊巍維（YANG Weiwei）博士與中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在《Nature》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究報(bào)告：“尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose）不僅是尿酸代謝中的代謝中間產(chǎn)物，而且它還有一個(gè)新功能——加速SNAI1 mRNA衰變阻止肺癌轉(zhuǎn)移。”

這一發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)榉伟┦侵袊?guó)乃至世界最主要的癌癥殺手，估計(jì)95%的癌癥死亡是由于癌癥轉(zhuǎn)移，僅在中國(guó)，肺癌每年就能造成60多萬(wàn)人死亡。

原發(fā)性惡性腫瘤通?？梢酝ㄟ^(guò)手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)療法得到改善，然而，在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)療法對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤束手無(wú)策。因此，了解腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制有助于為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移提供生物標(biāo)志物，為干涉轉(zhuǎn)移提供新策略，從而取得更好的預(yù)后。

代謝失調(diào)是癌癥的標(biāo)志，癌基因和腫瘤抑制基因的突變會(huì)引起多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的改變，使腫瘤細(xì)胞重新設(shè)計(jì)以提高生存和生長(zhǎng)力。獨(dú)特的生物化學(xué)微環(huán)境進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞代謝表型，進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展、對(duì)治療的反應(yīng)和患者的預(yù)后。

本研究揭示了UDP-glucose對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)特影響，提出了代謝物調(diào)節(jié)蛋白功能的新模型，建立了代謝與RNA穩(wěn)定性之間的新關(guān)聯(lián)。

UDP-glucose 脫氫酶（UGDH）是尿酸途徑中的一種關(guān)鍵酶，能將UDP-glucose轉(zhuǎn)化為UDP葡萄糖醛酸（UDP-glucuronic acid）。Hu抗原R（HuR）是一種廣泛表達(dá)的RNA結(jié)合蛋白，能與許多短壽mRNAs的3’- UTR結(jié)合提高其穩(wěn)定性。

楊博士團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）活化，磷酸化的UGDH與HuR相互作用，將UDP-glucose轉(zhuǎn)化為UDP-glucuronic acid，由此產(chǎn)生的UDP-glucuronic acid減弱了UDP-glucose介導(dǎo)的HuR與SNAI1 mRNA之間的關(guān)聯(lián)，從而增強(qiáng)了SNAI1 mRNA的穩(wěn)定性。

SNAI1 mRNA量的上調(diào)會(huì)啟動(dòng)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT），從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)暴露了UDP-glucose在阻止肺癌轉(zhuǎn)移中的抑制作用，以及UGDH通過(guò)增加SNAI1 mRNA穩(wěn)定性促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

李博士的研究小組對(duì)新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬，結(jié)果表明UDP-glucose和UDP-glucuronic acid均與HuR的同一RNA結(jié)合域結(jié)合，闡明了HuR和mRNA被調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

UDP-glucose與HuR的結(jié)合親和力強(qiáng)于UDP-glucuronic acid與HuR。他們研究了HuR的兩個(gè)突變體：Y63F和N134A，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N134A對(duì)兩種代謝產(chǎn)物的親和力均比野生型和Y63F低得多，但仍能夠與SNAI1 mRNA結(jié)合，用rN134A進(jìn)行挽救的腫瘤細(xì)胞顯示出了更多的遷移。

此外，較低水平的UDP-glucose與人類(lèi)患者肺癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，轉(zhuǎn)移性腫瘤中的UDP-glucose水平比原發(fā)性腫瘤低很多，特別是遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者的UDP-glucose水平更低。EGFR激活時(shí)，UGDH在酪氨酸（Y）473處磷酸化，作為尿酸途徑中的限速酶，催化UDP-glucose生產(chǎn)UDP-glucuronic acid，患者腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的傾向于有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移率和更差的預(yù)后。

原文檢索：UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis