深圳子科生物報道：TGF-β在癌癥發(fā)生的早期具有重要抑癌作用，但癌細胞自身常會建立起逃逸TGF-β信號的分子機制。例如，介導TGF-β信號的關鍵蛋白SMAD4在胰腺癌和消化道腫瘤中會發(fā)生高頻率的缺失和突變。但是，在很多其它類型的癌癥中卻極少出現(xiàn)SMAD4基因的變異，這表明非腸胃道癌癥細胞中可能存在其它導致TGF-β信號失活的調(diào)控機制。

來自浙江大學生命科學研究院的馮新華實驗室首次揭示了在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性腫瘤中SMAD4存在酪氨酸磷酸化修飾，此修飾導致經(jīng)典TGF-β/SMAD信號通路的功能喪失，而ALK抑制劑能夠恢復ALK陽性腫瘤細胞對TGF-β信號的響應。該研究對于細胞信號轉(zhuǎn)導的精細調(diào)控具有重要的理論意義，同時對于癌癥靶向治療具有一定的指導意義。

這一研究成果公布在1月21日的Nature Cell Biology雜志上，文章通訊作者為馮新華教授，第一作者為張倩婷。

眾所周知，許多癌癥如淋巴瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤中存在ALK的異常激活。最新研究發(fā)現(xiàn)，在ALK陽性腫瘤細胞中，激活型ALK直接結(jié)合SMAD4并對其第95位酪氨酸（Tyr95）進行磷酸化修飾（PY95）。由于Tyr95位點位于SMAD4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該位點的磷酸化修飾導致SMAD4喪失了與DNA結(jié)合的能力。

通過進一步實驗分析，研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸化的SMAD4不能正常傳遞TGF-β信號和調(diào)控下游基因的表達，導致TGF-β的腫瘤抑制功能喪失。長期以來TGF-β研究領域均未發(fā)現(xiàn)SMAD家族蛋白存在酪氨酸位點的磷酸化修飾，鑒于大多數(shù)腫瘤細胞具有不同酪氨酸激酶的持續(xù)性激活，該研究為TGF-β信號的調(diào)控提出了一種新機制。 

這項研究還發(fā)現(xiàn)在人間變性淋巴瘤中，ALK陽性與SMAD4的PY95呈現(xiàn)強烈的正相關，提示SMAD4的PY95可以作為ALK陽性的新型診斷標記。此外，ALK抑制劑目前是治療ALK陽性非小細胞肺癌的一線靶向藥物，該藥物治療其它ALK陽性癌癥的臨床試驗也在進行中。該研究發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑能夠消除SMAD4的酪氨酸磷酸化，從而恢復ALK陽性腫瘤細胞對TGF-β信號的響應。

由于TGF-β信號通路能夠調(diào)節(jié)機體的許多生理和病理反應（包括免疫抑制、器官纖維化及腫瘤轉(zhuǎn)移），該研究也提示了ALK抑制劑的潛在副作用，為ALK陽性癌癥的靶向治療中ALK和TGF-β抑制劑聯(lián)合用藥的可行性提供了理論依據(jù)。

        ALK陽性腫瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信號轉(zhuǎn)導中的作用示意圖。

在正常的生理條件下，SMAD復合物轉(zhuǎn)導TGF-β腫瘤抑制信號。在激活型ALK（caALK）的腫瘤中，持續(xù)性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位點。盡管存在SMAD復合體，但SMAD4不能與DNA結(jié)合，因此無法誘導腫瘤抑制所必需的基因表達。

原文標題：

ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumor suppressor functions

https://www.nature.com/articles/s41556-018-0264-3