深圳子科生物報道：同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的戈寶學(xué)教授團(tuán)隊在固有免疫信號分子功能機制和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域開展攻關(guān)，近期連續(xù)在Nature、Nature Communications等多個期刊發(fā)表系列重要研究成果。

10月4日，戈寶學(xué)教授團(tuán)隊在《Nature Communications》雜志在線發(fā)表題為“Genome-wide association study identifies two risk loci for tuberculosis in Han Chinese”的研究論文。首次報道TGM6和ESRRB兩個新的結(jié)核病易感基因，為結(jié)核病的發(fā)病機制研究和個體化診療提供新的靶點和理論支持。這項研究由戈寶學(xué)教授領(lǐng)銜，聯(lián)合上海交通大學(xué)、深圳華大基因研究院、南通市第六人民醫(yī)院和深圳大學(xué)等國內(nèi)多家單位共同參與完成。

為探索新的結(jié)核病易感基因，戈寶學(xué)教授團(tuán)隊等通過對3個獨立漢族人群（包括8039例樣本）進(jìn)行三階段GWAS研究，發(fā)現(xiàn)rs12437118和rs6114027 兩個新的遺傳變異與結(jié)核病顯著相關(guān)，這些易感變異分別位于基因TGM6和ESRRB上。此外，攜帶有rs6114027位點C等位基因的結(jié)核病患者伴有TGM6基因表達(dá)水平下降，同時血漿中sIL-2R水平上升，IL-6水平下降，痰涂片帶菌量增加，提示該SNP位點是結(jié)核病新的易感基因位點。最后，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建tgm6基因敲除小鼠，利用結(jié)核菌動物感染模型，最終證實tgm6在結(jié)核病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。本研究為結(jié)核病藥物靶點研發(fā)、疾病預(yù)防與診療提供新的契機，為實現(xiàn)結(jié)核病的精準(zhǔn)診療奠定基礎(chǔ)。

該項研究結(jié)合GWAS技術(shù)和基因敲除小鼠，對易感基因的生物學(xué)功能進(jìn)行了深入研究，從遺傳相關(guān)性到動物模型的功能驗證，為結(jié)核病相關(guān)易感基因位點的研究提供了創(chuàng)新性的研究模式。

10月24日，戈寶學(xué)教授與同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院毛志勇教授合作，首次系統(tǒng)闡釋了cGAS完全獨立于DNA識別功能的細(xì)胞核內(nèi)的全新功能，由此為基于干預(yù)cGAS進(jìn)入細(xì)胞核而開發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎(chǔ)。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在Nature雜志上。

科研人員合作研究發(fā)現(xiàn)，cGAS在細(xì)胞發(fā)生DNA損傷時可轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核內(nèi)，并被招募至DNA受損的位點，通過干擾PAPR1/Timeless復(fù)合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)，進(jìn)而增加了基因組的不穩(wěn)定性并最終增加了腫瘤生成風(fēng)險。研究還發(fā)現(xiàn)，cGAS對DNA修復(fù)的抑制作用是一條完全獨立于其DNA識別功能的通路。

這一重要發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎(chǔ)。“cGAS好比是一個關(guān)在瓶子里的惡魔”，戈寶學(xué)教授表示，“入核”是個關(guān)鍵點，如果我們能對cGAS進(jìn)行干預(yù)，把它一直“關(guān)”在胞漿內(nèi)，它就不會闖進(jìn)“細(xì)胞核”內(nèi)干壞事。這將成為抗腫瘤藥物開發(fā)中一個重要的靶點。

原文標(biāo)題：

Genome-wide association study identifies two risk loci for tuberculosis in Han Chinese

Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis