深圳子科生物報(bào)道：眾所周知，若不幸攜帶了載脂蛋白E4（APOE4）變異，則患上晚發(fā)性阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)要比一般人高不少。不過(guò)，APOE4如何導(dǎo)致患者大腦中的淀粉樣蛋白增加，目前還不清楚。最近發(fā)表在《Neuron》上的一項(xiàng)研究表明，APOE4導(dǎo)致腦細(xì)胞內(nèi)發(fā)生許多變化，包括基因表達(dá)的差異。

麻省理工學(xué)院（MIT）領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用iPSC、CRISPR基因編輯和轉(zhuǎn)錄組分析來(lái)研究APOE4對(duì)各種腦細(xì)胞的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞表達(dá)APOE4而不是APOE3時(shí)，數(shù)百個(gè)基因在各種腦細(xì)胞中表達(dá)出現(xiàn)差異，導(dǎo)致與疾病表型相關(guān)的細(xì)胞行為發(fā)生改變，包括膽固醇代謝失調(diào)。

在這項(xiàng)研究中，麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所的Li-Huei Tsai及其同事從未患病的個(gè)體中獲得APOE3 iPSC細(xì)胞，并利用CRISPR基因編輯將其改造成APOE4 iPSC細(xì)胞。利用這兩種細(xì)胞，研究人員生成了神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)樣細(xì)胞，它們有著相同的遺傳背景。

當(dāng)研究人員對(duì)細(xì)胞開(kāi)展RNA測(cè)序時(shí)，他們注意到不同細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征隨著相應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型而聚集，驗(yàn)證了衍生細(xì)胞的身份。不過(guò)，他們也發(fā)現(xiàn)了857個(gè)基因的表達(dá)模式與APOE相關(guān)，其中許多與脂質(zhì)代謝或免疫反應(yīng)相關(guān)。

在神經(jīng)元中，表達(dá)APOE4的細(xì)胞有250個(gè)基因下調(diào)，190個(gè)基因上調(diào)。他們特別指出細(xì)胞增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本被APOE4下調(diào)，而分化相關(guān)的基因被上調(diào)。此外，在表達(dá)APOE4的小膠質(zhì)細(xì)胞中，1,131個(gè)基因下調(diào)，而329個(gè)基因上調(diào)。

各種細(xì)胞的行為也隨著APOE的狀態(tài)變化而發(fā)生改變。與表達(dá)APOE3的神經(jīng)元相比，表達(dá)APOE4的神經(jīng)元的突觸密度和早期內(nèi)涵體增加，并且分泌更高水平的淀粉樣蛋白。

同時(shí)，與APOE3對(duì)應(yīng)物相比，表達(dá)APOE4的星形膠質(zhì)細(xì)胞的APOE蛋白水平降低，但膽固醇水平要高得多，表明膽固醇代謝已失調(diào)。它們吸收和清除Aβ的速度更慢。APOE4小膠質(zhì)樣細(xì)胞同樣表現(xiàn)出較低的Aβ吸收以及形態(tài)學(xué)變化。

在此之后，研究人員還開(kāi)發(fā)出了表達(dá)APOE4的腦部類(lèi)器官。通過(guò)這個(gè)模型，他們發(fā)現(xiàn)單憑APOE4變異已足以引起淀粉樣蛋白聚集物，這是阿爾茨海默病的標(biāo)志。

最后，研究人員利用阿爾茨海默病患者的iPSC細(xì)胞開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，通過(guò)CRISPR基因編輯將APOE4變異改造成APOE3。當(dāng)他們對(duì)這些編輯過(guò)的iPSC衍生的腦細(xì)胞進(jìn)行鑒定時(shí)，他們注意到大部分與疾病相關(guān)的表型都被逆轉(zhuǎn)了。

研究人員認(rèn)為，這表明人們可以針對(duì)某些信號(hào)通路來(lái)治療阿爾茨海默病，而基因編輯本身也有望作為治療手段?！叭绻隳軐⒒驈腁POE4轉(zhuǎn)換成APOE3，阿爾茨海默病的許多相關(guān)特征可能都會(huì)減少，”Tsai談道。