深圳子科生物報道：來自香港中文大學醫(yī)學院的夏銀教授課題組近期在PNAS和Kidney International發(fā)表文章，報道調節(jié)腎臟損傷過程中細胞程序性壞死（necroptosis）和凋亡（apoptosis）的新基因、新機制。

發(fā)表在PNAS上的文章題為“RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism”。該研究通過利用腎小管上皮細胞特異性敲除RGMb小鼠（cKO）構建腎臟缺血再灌注（IRI）模型和腎結石模型，揭示了近曲小管細胞程序性壞死在腎臟損傷中的重要作用，同時首次證實 RGMb通過抑制MLKL與細胞膜的結合而發(fā)揮保護作用。這一研究發(fā)表在2月13日的PNAS雜志上，文章的第一作者為劉文靜博士（現(xiàn)在云南大學醫(yī)學院任教）和博士研究生陳彬彬；通訊作者為香港中文大學夏銀教授。 

  程序性細胞壞死是最近幾年細胞死亡領域的研究熱點，越來越多的實驗證據(jù)表明這種高度受調控的細胞死亡方式與腦缺血損傷、腎臟缺血損傷等疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切。在腎臟IRI模型中，necroptosis被證明對腎臟損傷有著重要作用。體外細胞實驗表明腎小管細胞會出現(xiàn)necroptosis, 但是在機體的腎臟缺血再灌注損傷中，腎小管細胞是否發(fā)生necroptosis仍屬未知。

  在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)腎臟IRI或腎結石誘導MLKL在近曲小管細胞的頂端膜表達；necroptosis抑制劑（Necrostatin-1 或GSK′963）處理可以降低MLKL在近曲小管頂端膜的表達、減輕腎臟損傷、改善腎功能，從而初步證明了腎小管細胞程序性壞死在腎臟缺血再灌注損傷中的重要作用。

排斥導向分子家族的一員。現(xiàn)有研究表明RGM成員是BMP的輔助受體，在BMP信號通路調節(jié)中發(fā)揮重要作用。夏銀教授研究團隊之前研究發(fā)現(xiàn)RGMb在近曲小管、髓袢升支粗段、遠曲小管和集合管中表達。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) RGMb cKO小鼠在經(jīng)受腎臟IRI或者腎結石后顯示出比野生型（WT）小鼠更嚴重的腎臟損傷，同時MLKL在近曲小管頂端膜有著更高的表達；對WT和cKO小鼠進行Necrostatin-1 or GSK′963處理后，腎臟損傷以及MLKL在近曲小管頂端膜的表達均降低。體外細胞實驗顯示RGMb通過抑制MLKL與細胞膜的結合進而抑制細胞程序性壞死。

   綜合以上結果，該文章證實在腎臟缺血再灌注或腎結石損傷中，RGMb通過抑制MLKL在細胞膜中的表達來起到保護作用，這對了解腎臟損傷的發(fā)病機理以及相關疾病的治療具有重要意義。目前研究人員正在研究RGMb影響細胞膜上MLKL表達的機制，以期尋找到適合臨床治療的藥物靶點。

   在線發(fā)表在Kidney International的文章題為“Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells”。該文章通過腎小管細胞特異性敲除，首次發(fā)現(xiàn)了致死性惡性腦腫瘤樣蛋白2 （L3MBTL2）對腎臟功能起著重要的保護作用。文章的第一作者為黃卉卉博士（現(xiàn)為哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院博士后）；通訊作者為香港中文大學夏銀教授和南京大學秦進中教授。

   DNA損傷可引起腎小管上皮細胞死亡及腎臟損傷，但其調控機理尚不完全清楚。L3MBTL2是一個新的多梳蛋白，現(xiàn)有研究表明該蛋白通過參與PRC1.6復合物來抑制基因表達，同時可能也參與染色質的構像調節(jié)，但L3MBTL2的生物學功能還缺乏研究。該文章發(fā)現(xiàn)腎小管特異性敲除L3mbtl2后，小鼠腎臟更易受到損傷。在進一步機制研究過程中，發(fā)現(xiàn)L3MBTL2蛋白通過逐級抑制DNA損傷、p53蛋白活性、細胞凋亡， 起到保護腎臟功能的作用。

  更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)p53 抑制劑可以明顯減輕由L3MBTL2基因缺失引起的腎臟損傷。同時，染色質的松緊程度與DNA的損傷有著密切的關系。作者發(fā)現(xiàn)L3MBTL2對于染色質的松緊程度有著至關重要的調節(jié)作用。 此研究首次闡明了L3MBTL2通過調節(jié)染色質松緊程度從而調節(jié)DNA損傷-p53-細胞凋亡信號通路，以達到減輕腎損傷、保護腎臟功能的作用。

作者簡介：

夏銀教授于2002年在澳大利亞新英格蘭大學獲得生理學博士學位，后在哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院做博士后及講師。夏銀教授現(xiàn)任職于香港中文大學醫(yī)學院，同時他也是香港中文大學深圳研究院的研究員、博士生導師。迄今為止，夏銀教授已發(fā)表SCI論文43篇，單篇影響因子>10的6篇。


原文標題：

1. RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism

2. Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells