子科生物報道：在一項針對b細胞淋巴瘤患者的小型研究中，下一代“裝甲”CAR - T細胞療法顯示出有希望的結(jié)果，這些患者持續(xù)抵抗多輪其他癌癥治療，包括市售的CAR - T細胞療法。新療法減少了81%的患者的癌癥，52%的患者完全緩解，一些最早接受治療的患者經(jīng)歷了兩年或更長時間的持續(xù)緩解。這項研究由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在今天的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

CAR - T細胞療法是一種個性化的癌癥免疫療法，由賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June博士和他的團隊首次成功開發(fā)，它已經(jīng)徹底改變了許多血癌的治療方法，但超過50%的淋巴瘤患者接受目前可使用的CAR - T細胞療法并沒有長期緩解。在fda批準的7種CAR - T細胞治療產(chǎn)品中，有4種用于治療各種類型的b細胞淋巴瘤。對于那些在CAR - T細胞治療后癌癥復(fù)發(fā)或產(chǎn)生耐藥性的患者，不幸的是預(yù)后很差，幾乎沒有什么選擇。先前的研究表明，用現(xiàn)有的CAR - T細胞療法重新治療這些患者效果并不好。

“我很激動，賓夕法尼亞大學(xué)創(chuàng)造的新一代CAR - T細胞療法對已經(jīng)嘗試過所有可用治療淋巴瘤的患者非常有效，”血液腫瘤學(xué)副教授Jakub Svoboda醫(yī)學(xué)博士說，他領(lǐng)導(dǎo)了賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心的臨床試驗?！巴瑯恿钊斯奈璧氖?，這種新產(chǎn)品的毒性與我們已經(jīng)在商用汽車上看到的沒有什么不同?！?/p>

除了CAR - T細胞療法已知的副作用（包括細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性）外，il - 18的添加沒有導(dǎo)致任何新的或意想不到的安全問題，這些副作用都得到了成功的控制。研究人員還發(fā)現(xiàn)，患者先前接受的CAR - T細胞治療類型可能會影響huCART19-IL18的療效。

新策略增加了一種細胞因子，使CAR - T細胞更有效

參加這項I期臨床試驗的21名患者在參加這項研究之前，接受了中位數(shù)為7種其他療法，除了1名患者外，所有患者都已經(jīng)嘗試過針對其癌癥類型批準的CAR - T細胞療法。盡管進行了這樣的積極治療，但當(dāng)癌癥繼續(xù)發(fā)展時，部分原因是免疫抑制和T細胞衰竭使抗癌治療效果降低。

為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，由Richard W. Vague免疫療法教授June領(lǐng)導(dǎo)的團隊開發(fā)了一種新的“裝甲”CAR - T細胞產(chǎn)品，稱為huCART19-IL18。像大多數(shù)其他治療淋巴瘤的CAR - T細胞產(chǎn)品一樣，它靶向一種叫做CD19的表面抗原。然而，這個版本被進一步修改以分泌白細胞介素18 (IL18)，一種能夠增強免疫系統(tǒng)的促炎細胞因子，通過招募額外的免疫細胞來支持工程T細胞。June解釋說，這樣做可以進一步保護CAR - T細胞，并促進它們攻擊癌細胞的能力。

這項研究代表了CAR - T細胞療法的重大發(fā)展，因為細胞因子增強的CAR - T首次在血癌患者中進行了測試。通過分析患者接受治療后的血液樣本，研究小組發(fā)現(xiàn)了強有力的證據(jù)，表明在CAR - T細胞中添加il - 18有助于提高應(yīng)答率。

June說：“基于這些結(jié)果，我們相信將細胞因子分泌納入CAR - T細胞設(shè)計將對增強細胞治療產(chǎn)生廣泛的影響，甚至超越血癌?！薄半S著T細胞持續(xù)和擴增時間的延長，這種策略在CAR - T治療效果不佳的情況下可能會很有效，比如實體腫瘤?！薄?/p>

huCART19-IL18的生產(chǎn)也使用了賓夕法尼亞大學(xué)細胞免疫治療中心開發(fā)的一種工藝，該工藝將CAR - T細胞的制造時間縮短到三天。對于患有侵襲性、快速生長的癌癥的患者來說，這意味著能夠比目前標(biāo)準的9到14天的制造時間更快地開始CAR - T細胞治療。先前的研究暗示，縮短的制造時間也可能增強T細胞的效力。

推動研究向前發(fā)展

該研究小組已經(jīng)計劃了其他幾個臨床試驗，包括將huCART19-IL18擴展到急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的研究。另一項使用類似il - 18裝甲CAR - T細胞產(chǎn)品治療非霍奇金淋巴瘤的試驗?zāi)壳罢谡心蓟颊?。在制造方面，該團隊正在與賓夕法尼亞大學(xué)的一家衍生公司合作，改進這些CAR - T細胞在實驗室中產(chǎn)生和擴增的過程，然后再輸注到患者體內(nèi)。

Svoboda說：“我們知道，只有在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院這樣的地方，才能把這種新療法從實驗室?guī)У讲∪说拇策?，這要歸功于我們勇敢的病人以及我們科學(xué)和臨床團隊之間的團隊合作?！薄巴ㄟ^這項試驗的活檢和細胞因子數(shù)據(jù)，我們獲得了大量關(guān)于CAR - T細胞治療后復(fù)發(fā)患者的信息，這可以幫助研究人員更好地理解CAR - T細胞治療復(fù)發(fā)的科學(xué)原理?！?/p>

這項研究是在賓夕法尼亞大學(xué)的機構(gòu)資助下進行的。Svoboda此前在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上和2024年歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）大會上報告了該研究的中期結(jié)果數(shù)據(jù)。

Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure