??中風(fēng)帶來的危險不僅僅局限于大腦。中風(fēng)會引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，從而損害心臟等其他器官。中風(fēng)的醫(yī)療負擔(dān)超出了腦損傷本身，主要是由繼發(fā)的慢性合并癥決定的。事實上，根據(jù)德國慕尼黑大學(xué)(LMU)的科學(xué)家的研究，這種炎癥反應(yīng)構(gòu)成了腦-心軸，可以幫助解釋中風(fēng)導(dǎo)致急性腦損傷后可能出現(xiàn)的慢性合并癥。這些合并癥包括認知障礙和癡呆、卒中后抑郁、心臟事件、持續(xù)性血管炎癥和卒中引起的代謝紊亂。
在LMU中風(fēng)和癡呆研究所組長Arthur Liesz醫(yī)學(xué)博士的帶領(lǐng)下，LMU的科學(xué)家們提出了一種假設(shè)，即這些合并癥可能有共同的免疫原因。但這個假設(shè)很難驗證，因為中風(fēng)后對全身免疫的慢性影響尚未得到充分研究。為了研究中風(fēng)對長期全身性炎癥的潛在影響，Liesz及其同事對血液和多個外周器官的骨髓細胞進行了全面的單細胞mRNA測序分析。這些細胞是科學(xué)家們從缺血性中風(fēng)的實驗?zāi)Ｐ椭蝎@得的，它們之前與急性期腦損傷的炎癥后果有關(guān)。單細胞測序顯示，腦損傷后3個月，多器官中單核/巨噬細胞持續(xù)的促炎變化，特別是在心臟，導(dǎo)致小鼠和中風(fēng)患者的心臟纖維化和功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)以及其他細節(jié)發(fā)表在新一期的《Cell》期刊上。
我們都知道病原體入侵后會“訓(xùn)練”先天免疫細胞，產(chǎn)生免疫記憶；衰老和異常炎癥也會引起的自身免疫并導(dǎo)致潛在的病理功能；然而關(guān)于無菌組織損傷后如何影響先天免疫，知之甚少。器官移植模型、實驗性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中已有發(fā)現(xiàn)骨髓細胞的表觀遺傳變化。造血功能和促炎單核細胞啟動的改變與心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化和相關(guān)合并癥有關(guān)。基于這些發(fā)現(xiàn)，作者開展研究，探究了無菌組織損傷(如中風(fēng))是否會導(dǎo)致類似的長期先天免疫記憶，這種長期免疫后果是否是導(dǎo)致繼發(fā)性合并癥的原因。
作者以實驗性缺血性卒中一個月后的小鼠模型為對象，對血液和多個外周器官的骨髓細胞進行了全面的單細胞mRNA測序分析，證明了在幾個器官中部分免疫細胞(單核細胞/巨噬細胞)的轉(zhuǎn)錄組中存在永久性的促炎變化。換句話說，中風(fēng)后某些基因片段的轉(zhuǎn)錄發(fā)生了變化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)組失衡。這些表觀遺傳修飾最常發(fā)生在心臟，在那里它們會造成疤痕并損害泵血功能。Liesz和他的同事還發(fā)現(xiàn)，身體其他部位功能障礙的根源在于骨髓中造血細胞的免疫記憶。IL-1β被認為是先天免疫記憶表觀遺傳變化的關(guān)鍵驅(qū)動因素。這些改變可以移植到未成熟小鼠體內(nèi)，誘發(fā)心功能障礙。通過中和腦卒中后IL-1β或用CCR2/5抑制劑阻斷促炎單核細胞運輸，能夠預(yù)防了腦卒中后心功能障礙。這種免疫靶向治療可以潛在地預(yù)防各種il -1β介導(dǎo)的合并癥，為二級預(yù)防免疫治療提供了一個框架。
從本質(zhì)上講，就是急性腦缺血導(dǎo)致了持久性先天免疫記憶，先天免疫記憶導(dǎo)致中風(fēng)后慢性心功能障礙。IL-1β通過表觀遺傳修飾誘導(dǎo)卒中后免疫，阻斷IL-1β或抑制促炎細胞向心臟的遷移都能成功地預(yù)防中風(fēng)后的心臟問題、預(yù)防心功能障礙。
Liesz表示: 在小鼠模型中證明了通過過度表達IL-1β改變骨髓血液形成與心臟功能障礙之間的聯(lián)系，團隊“成功地確定了蛋白質(zhì)IL-1β是中風(fēng)后影響免疫記憶的表觀遺傳修飾的罪魁禍首?！薄癐L-1β是先天免疫記憶表觀遺傳變化的關(guān)鍵驅(qū)動因素?！薄斑@些變化可以移植到幼稚的小鼠身上，誘發(fā)心功能障礙?！??！巴ㄟ^中和腦卒中后IL-1β或用CCR2/5抑制劑阻斷促炎單核細胞運輸，我們預(yù)防了腦卒中后心功能障礙，”“這種免疫靶向治療可以潛在地預(yù)防各種il -1β介導(dǎo)的合并癥，為二級預(yù)防免疫治療提供了一個框架。這些發(fā)現(xiàn)意義重大，”“它們?yōu)轭A(yù)防中風(fēng)后繼發(fā)性心臟病的有效治療方法帶來了希望?！彼麄兠枋龅哪X-心軸免疫系統(tǒng)重編程的表觀遺傳機制將為解釋各種Il -1β介導(dǎo)的合并癥的發(fā)展和治療創(chuàng)造一個新的框架。
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