?子科生物報道：新加坡國立大學(NUS)的科學家發(fā)現(xiàn)，逃避細胞凋亡是復發(fā)性急性髓性白血病(AML)患者耐藥的關鍵驅(qū)動因素。AML是一種侵襲性血癌。該結果有望有助于確定治療復發(fā)患者的有效藥物。

幾十年來的臨床腫瘤學實踐表明，治療復發(fā)的癌癥患者越來越具有挑戰(zhàn)性。復發(fā)的病人不僅對他們接受的治療產(chǎn)生耐藥性，而且通過一種被稱為獲得性多藥耐藥性的現(xiàn)象對多種其他藥物產(chǎn)生耐藥性，這是治療失敗的主要原因。除了基因突變之外，可靠的證據(jù)和現(xiàn)有的模型，特別是體內(nèi)模型，似乎不足以解釋多藥耐藥的出現(xiàn)。

由新加坡國立大學藥學系助理教授Shruti BHATT領導的研究小組已經(jīng)確定了復發(fā)性急性髓性白血病患者多藥耐藥背后的潛在機制。他們還強調(diào)了一種稱為動態(tài)BH3譜分析(DBP)的技術在識別能夠靶向復發(fā)白血病細胞的抗癌藥物方面的有效性。這項技術能夠測量線粒體啟動的增加，這意味著被稱為細胞凋亡的程序性細胞死亡的可能性更高。這是與來自美國丹娜-法伯癌癥研究所的Anthony LETAI博士的合作。

研究結果發(fā)表在《Blood Cancer Discovery》雜志上。

研究小組利用患者來源的異種移植(PDX)模型建立了對一系列臨床相關抗癌藥物獲得性耐藥的體內(nèi)模型。隨后，他們對耐藥AML模型進行了包括基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和功能研究在內(nèi)的綜合分析。有趣的是，他們的研究揭示了由各種藥物引起的耐藥性的一個共同點:線粒體。他們觀察到線粒體凋亡啟動的減少，這一現(xiàn)象與所有模型中細胞死亡趨勢的降低有關。這一發(fā)現(xiàn)表明，線粒體凋亡啟動的下降是臨床觀察到的多藥耐藥的基本機制，與治療類型和初始腫瘤的遺傳背景無關。

Bhatt教授說:“一個關鍵的發(fā)現(xiàn)是，線粒體凋亡啟動的減少伴隨著對多種藥物的獲得性耐藥，這表明它是臨床中看到的獲得性多重耐藥的機制。”

Bhatt教授補充說:“對抗多藥耐藥的一種方法是開發(fā)廣泛有效的預測性生物標志物，以識別在耐藥腫瘤中具有新的或持續(xù)活性的藥物。”

為了解決這一挑戰(zhàn)，研究人員使用了動態(tài)BH3譜分析(DBP)，這是一種短期治療白血病細胞的技術，這些白血病細胞來自臨床前治療耐藥模型，并使用一組臨床相關藥物。然后測量線粒體凋亡信號以確定能夠克服耐藥性的藥物。研究人員在22種不同的AML PDX模型中實施了DBP，這種方法在預測具有不同作用機制的藥物的體內(nèi)療效方面表現(xiàn)出了顯著的準確性。DBP有效識別可利用漏洞的能力為靶向體內(nèi)治療策略的發(fā)展鋪平了道路。

Bhatt教授說:“下一步，我們將使用條形碼和增殖指數(shù)測量進行單細胞譜系追蹤實驗，以確定在最小殘留疾病階段導致線粒體啟動減少的分子決定因素。”