子科生物報道：近期，蔣晨教授團隊開發(fā)了一種仿生型納米紅細胞，其具有腦部病灶區(qū)代謝微環(huán)境調控的功能并用于急性缺血性腦卒中（AIS）全過程治療。近日，相關成果以Bioinspired nanoerythrocytes for metabolic microenvironment remodeling and long-term prognosis promoting of acute ischemic stroke為題，在線發(fā)表于國際知名期刊Nano Today（IF=18.9）。

       近些年來，復雜的腦內微環(huán)境在腦部疾病治療中的重要性日益凸顯。其基本單位為神經血管單元，以構成 BBB 的腦毛細血管內皮細胞為起點向外延伸，包括了周皮細胞、膠質細胞、神經細胞以及細胞外基質等等。細胞之間的相互偶聯(lián)和正常的代謝活動，是維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基本要素。而細胞代謝產物是構成微環(huán)境的重要組分，其包含細胞因子、氣體分子和營養(yǎng)物質等。這類代謝產物的水平又會影響著細胞的命運。因此，腦內微環(huán)境中細胞的代謝穩(wěn)態(tài)對于整體微環(huán)境至關重要。

       在AIS里，代謝微環(huán)境的特征主要包含以下兩個方面。首先是神經元代謝異常，其表現(xiàn)為細胞的氧、糖和能量代謝的顯著下調。其次是微環(huán)境中其它細胞的代謝異常，例如膠質細胞和內皮細胞，表現(xiàn)為活性氧簇、促炎因子和滲透壓的顯著上調。微環(huán)境其它細胞的代謝異常會給予神經元代謝壓力，進而加重疾病損傷。研究表明腦卒中代謝微環(huán)境損傷存在其獨特的內在機制。在缺氧缺血階段，HIF-1α響應乏氧微環(huán)境入核，啟動VEGF表達，進而造成BBB破壞及微循環(huán)受損。而再灌注后期，隨著氧氣水平過剩，大量ROS產生，造成線粒體損傷和ATP生成受阻。此外，糖代謝關鍵信號分子Akt/GSK-3β失調，導致葡萄糖攝取及糖酵解水平下降。綜上，我們希望通過了解AIS代謝微環(huán)境的變化來為遞藥系統(tǒng)的設計提供依據(jù)，從而有針對性地治療疾病。

      因此，基于以下三點關鍵的代謝微環(huán)境變化來進行遞藥系統(tǒng)的設計（圖1）。首先腦卒中BBB功能受損，其表現(xiàn)為血管損傷處存在微血栓沉積，這提示可以利用血栓結合肽來作為遞藥系統(tǒng)的靶向頭基，增加其腦內病灶區(qū)的滯留時間。其次，代謝微環(huán)境中發(fā)生的氧氣代謝矛盾主要表現(xiàn)為再灌注前后氧氣所扮演的雙刃劍角色，而生物體中存在的血紅蛋白就是一種天然的氧氣調節(jié)劑，其作為遞藥系統(tǒng)的載體能夠可逆地結合或釋放氧氣。再者，神經元細胞糖代謝水平受到顯著抑制，模型藥物吡咯喹啉醌能夠激活細胞Akt/GSK-3β信號通路，從而糾正細胞糖代謝異常。

圖1仿生型納米紅細胞的構建及調控腦卒中全過程代謝微環(huán)境示意圖

       通過靶向微血栓，納米紅細胞可以主動到達缺血核心并增強藥物的蓄積。在缺血階段，納米紅細胞能夠響應乏氧微環(huán)境釋放氧氣從而緩解缺氧。在再灌注階段，納米紅細胞能夠結合過剩的氧氣從源頭阻斷ROS 的產生并促進小膠質細胞極化最后抑制了再灌注階段的急性損傷。在后期的恢復階段納米紅細胞通過釋放藥物調控Akt/GSK-3β信號通路從而激活葡萄糖代謝和實現(xiàn)BBB保護。在AIS的進展過程中，包括氧平衡和葡萄糖代謝在內的關鍵代謝要素得到正向調控，并且分別在pMCAO（永久栓塞模型）和tMCAO（短期栓塞模型）小鼠模型中獲得了令人滿意的短期和長期治療效果。因此，這項工作有助于了解AIS不同階段的病理過程，并表明代謝微環(huán)境調控可以作為潛在的AIS治療策略。更重要的是，與近期開發(fā)的納米藥物相比，全程治療的概念可以實現(xiàn)疾病的多靶點和多層次治療，這可能具有更好的臨床應用潛力。